Инфекционные болезни

Шувалова Евгения Петровна

Открытие прионов позволило ввести новое обозначение вызываемых ими заболеваний – «прионные болезни», в основе которых лежат незначительные пространственные изменения клеточного прионного белка. Это уже новый вид размножения. В результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка (PrPSc) с одной молекулой клеточного (нормального) прионного белка (РrРС) в молекуле последнего происходят пространственные изменения. Последние приводят к тому, что молекула такого белка становится инфекционной по формуле: PrPSc + РrРС = 2 РrРSc. Следовательно, инфекционный прионный белок не синтезируется заново, а накапливается исключительно за счет превращения нормального клеточного белка в инфекционный. Причем инфекционный прион проявляет высокую устойчивость к ультрафиолетовому свету, проникающей радиации, переваривающему действию некоторых

ферментов и к повышенной температуре. Это уже далеко идущие прогнозы пессимистического характера для человечества в целом.

С 1986 г. в Англии появилось новое, до того малоизвестное заболевание – бычья спонгиоформная энцефалопатия, трансмиссивная губчатая энцефалопатия или иначе «коровье бешенство», представляющее собой инфекционное дегенеративное заболевание. Среди крупного рогатого скота энцефалопатией за короткий период заболело до 200 тыс. коров и заразилось более 1 млн животных. Пик заболеваемости пришелся на 1992—1993 гг., когда ежедневно выявлялось более тысячи новых случаев заболевания и уже миллионы инфицированных животных были забиты, переработаны и поступили в торговую сеть. Обеспокоенное ситуацией Европейское сообщество с 1996 г. приняло ряд мер по запрету ввоза на их территории мяса и мясопродуктов из Англии, а также ряд законов по запрету ввоза на их территории зараженной мясной продукции. Но ситуация вышла из-под контроля (в Англии оказалось около полумиллиона тонн говядины, подлежащей сожжению, а для этого потребуется не меньше 10—15 лет), ибо только по официальным данным ВОЗ было зарегистрировано более 14 тыс попыток незаконного вывоза говядины и ее продуктов из Англии и уже в 1995 г. случаи «коровьего бешенства» были зарегистрированы в 10 странах, в том числе в Ирландии, Португалии, Швейцарии и Франции губчатой энцефалопатией был поражен местный крупный рогатый скот, а в Германии, Дании, Италии, Канаде, Омане случаи заболевания были выявлены у крупного рогатого скота, импортированного из Англии.

Вскоре было установлено, что от крупного рогатого скота и овец, через продукты питания происходит заражение людей. Заболевание при этом носит название «болезнь Крейцфельдта—Якоба». У заболевшего человека быстро снижается память, затем развиваются нарушения психики и он умирает. Как правило, все заканчивается в течение года.

В 1996 г. Английской консультативной комиссией департамента здравоохранения и министерства по сельскому хозяйству, рыболовству и пищевым продуктам был опубликован специальный доклад о прионах и вызываемом им заболевании ЦНС у животных и человека. В материалах доклада приводились данные о 10 случаях болезни Крейтцфельда – Якоба у людей. В 1997 г. сообщается о 19 доказанных случаях заболевания в Англии и 1 – во Франции, у 42 людей отмечены начальные проявления этой болезни, заболеваемость регистрируется в Италии, Дании и других странах.

В 1998 г. 50 экспертов Европейского регионального бюро ВОЗ, представителей из различных стран мира предостерегли мир о нарастающей опасности для человечества губчатообразных энцефалопатий, вызываемых прионами, считая, что через 10—15 лет при непринятии достаточных мер это будет самая распространенная инфекция в мире.

В связи с особенностями клинической картины прионовые болезни стали междисциплинарной проблемой, объектом внимания инфекционистов, психиатров, эпидемиологов, невропатологов, педиатров, терапевтов.

Этиология. В течение длительного времени этиология медленных инфекций с характерным поражением ЦНС оставалась предметом дискуссий, так как в тканях ЦНС пациентов и зараженных животных не удавалось выделить какой-либо инфекционный агент. Первым среди возбудителей медленных инфекций человека был идентифицирован возбудитель болезни Крейтцфельда – Якоба, состоящий из набора специфичных белков и аномальных изоформных клеточных белков и получивший название прион.

По своему строению прионы представляют собой класс возбудителей, составленных только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и этим отличаются от всех известных микроорганизмов, таких как бактерии, грибки, вирусы и вирусоподобные частицы. Протеин-прион (РгrР) существует в двух формах: а) в виде нормальной, неинфекционной формы (клеточный протеин-прион, при РrРс), которая встречается в головном мозге как в норме, так и у инфицированных больных; б) изоформа РrРres, которая является

патологической, инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных, страдающих спонгиоформной трансмиссивной энцефалопатией. Только деформированный прион является патогеном, он способен индуцировать, изменять свою форму, соседний здоровый прион. При этом речь идет не о химическом изменении здорового приона, а только об изменении его внешней формы. Патологическая форма белка выявляется лишь в пораженной инфекционной губчатой энцефалопатией ткани мозга.

РrРres и РrР имеют различные пространственные структуры и свойства; РrРres нерастворим в воде, нечувствителен к протеазам, имеет в структуре большее количество -цепей и меньшее количество -спиралей. Предполагают, что конверсия РrР в РrРres происходит во время транскрипции. Пока неясно, является ли РrРres одновременно патогенным и вирулентным, так как не обнаружена нуклеиновая кислота, а в эксперименте удалось получить РrРres из РrР в ацеллюлярной системе или в РrРres включен некий вирус (т.е. имеется нуклеиновая кислота), который и обусловливает инфекционную передачу, а РrРres дает только токсический эффект. Для объяснения возможного включения вируса в РrРres одна из гипотез предполагает существование пока не распознанной молекулы, которая, прикрывая белок и вирус, мешает распознать нуклеиновую кислоту.

Как установлено, патогенные протеины-прионы, способные к трансмиссии, являются мутантами клеточной изоформы нормального протеина-приона. В настоящее время установлено 18 различных мутаций человеческого гена РrР, которые связаны с различными прионными болезнями.

В 1996—1997 гг. К.Вутлих и Р.Глоксхубер определили структуру и создали изображение на экранах мониторов приона мыши. Затем в США был расшифрован прион хомяка. Наконец, К.Вутлиху и соавт. (2000) удалось расшифровать и получить на компьютере изображение приона человека, который вызывает «бешенство коров», «трясучку» овец и заболевание Крейтцфельда – Якоба у людей, в трех измерениях. В ближайшее время авторы надеются раскрыть его генетический код. Как установил К.Вутлих, при сравнении здоровых прионов с инфекционными, в целом изображения очень схожи, белок всегда состоит из жесткой головы и гибкого хвоста. Однако существуют различия в деталях, особенно в отношении завершающей части цепи, со стороны головы.

По строению протеин-прион (РrР) представляет собой сиалогликопротеид, небольшой белок с мол. массой 30 кДа, кодируемый единственным геном, расположенным у человека в 20-й хромосоме. Он состоит приблизительно из 254 аминокислот, включая 22-членный N-терминальный сигнальный пептид. Помимо человека, прион РrР-с найден у всех млекопитающих. Его жизненный полупериод составляет несколько часов. РrР-с входит в состав наружных клеточных мембран, участвует в эндоцитозе и катаболизме клеток. Самый высокий уровень концентрации РrР выявлен в нейронах, но его могут синтезировать и многие другие клетки организма.

Для прионов характерен определенный полиморфизм. У пораженных губчатым энцефалитом овец верифицируют до 20 разновидностей РrРres, что определяет различные по длительности инкубационные периоды и характер поражения ЦНС. В то же время для пораженных губчатым энцефалитом коров характерен только один вид РrРres. В группе возбудителей болезни Крейтцфельда – Якоба в иммуноблотинге выделены 4 разновидности РrРres.

Роль нормального РrР в мозге у здоровых людей еще до конца неизвестна. Во-первых, прион необходим для нормальной синаптической функции: он участвует в межклеточном узнавании и клеточной активации. Во-вторых, он поддерживает так называемые циркадианные ритмы (от лат. слов circa — около и dies — день), т.е. околосуточные ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом. Клеточный прионный белок с околосуточной периодичностью тормозит активность клеток, тканей и организма в целом. Например, если искусственным образом снизить или вовсе лишить мышь способности вырабатывать в организме нормальный прионный белок, спустя некоторое время у нее резко сокращается период сна, а затем животное и вовсе погибает от развившейся бессонницы. Предполагается, что функцией прионов является подавление возрастных процессов и поэтому прионные болезни сходны по своим клиническим и морфологическим характеристикам с геронтологическими заболеваниями.