Остеопороз
Шрифт:
Таблица 14
Клинические исследования эффективности фторидов в предотвращении остеопоротических переломов
В печени, почках, костях и паращитовидных железах биологически активный ПТГ распадается на С-концевой, срединный и N-концевой фрагменты. Биологической активностью обладает N-концевой фрагмент молекулы. Экспериментальный синтез большого количества фрагментов ПТГ показал, что N-концевая часть ПТГ, содержащая
В костях ПТГ (1–34) связывается с высокой аффинностью со специфическим G-протеином, связанным с РТН/РТНгР (паратгормонподобный пептид) рецептором.
Хотя имеются новые достижения в понимании молекулярных и клеточных событий, ассоциирующихся с активностью ПТГ-рецептора, полная картина механизмов изменения костного формирования при воздействии ПТГ 1–34 остается неизвестной.
Анаболический эффект ПТГ может быть объяснен доказательством увеличения продолжительности жизни остеобластов, уменьшением частоты их апоптоза, но не влиянием на поколения новых остеобластов.
К настоящему времени показано, что интермиттирующее воздействие ПТГ стимулирует костеобразование на трабекулярных и кортикальных костных поверхностях за счет увеличения количества и активности остеобластов. Это приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на индивидуальных ремоделирующихся участках.
Клиническая фармакология препаратов ПТГ
В 1999 г. было опубликовано два рандомизированных плацебоконтролируемых исследования по оценке влияния семипаратида (ПТГрП 1–34) на МПК у женщин с постменопаузальным остеопорозом. В обоих исследованиях приняли участие соответственно 64 и 63 женщины. Семипаратид (СМП) назначался подкожно ежедневно в течение 6 мес. В дозах 12,5, 25, 50 или 100 мкг вместе с 1000 мг кальция. В последующие 6 мес. пациенты 1-й группы получали только кальций, а 2-й – кальций и 10 мг алендроната.
Существенное увеличение МПК наблюдалось при применении 50 и 100 мкг СМП. 100 мкг СМП повышали МПК в позвонках на 5 % через 3 мес. И на 9 % через 6 мес. МПК в области Total hip возрастала на 1,2 % через 6 мес. лечения на дозе 50 мкг и на 3,2 % – на дозе 100 мкг. В последующие 6 мес. наблюдения сохранялся прирост МПК в 1-й группе, и МПК продолжала увеличиваться на фоне последующего лечения алендронатом. Результаты исследования показывают, что ежедневное применение СМП при постменопаузальном ОП приводит к быстрому и достоверному увеличению МПК в позвонках и бедре, которое сохраняется через 6 мес. после прекращения лечения и продолжает расти при последующем лечении алендронатом.
Наибольшей статистической мощностью обладает исследование Neer 2001, в которое было включено 1637 женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом для изучения эффективности ПТГ 1–34 (терипаратида). По результатам этого исследования в зависимости от дозы препарата (20 и 40 мкг) было выявлено повышение МПК позвоночника на 9,7 и 13,7 %, повышение МПК шейки бедра на 2,8 и 5,1 % соответственно. При анализе динамики МПК в поясничных позвонках положительный ответ на лечение отмечен у 96 % женщин. При оценке МПК дистальных отделов лучевой кости на фоне лечения терипаратидом было выявлено уменьшение МПК в группе лечения в сравнении с плацебо, но это не влияло на частоту переломов костей запястья. Последующий статистический анализ данного исследования показал, что положительный эффект терипаратида не зависит от исходной МПК, наличия и количества предшествующих переломов костей, а также возраста и тяжести заболевания у женщин с остеопорозом в постменопаузе.
Для оценки качества кортикальной кости проводилась периферическая компьютерная
У 51 женщины из включенных в исследование Neer (19 женщин из группы плацебо, 18 – из группы, которые находились на лечении 20 мкг терипаратида, и 14 женщин, которые получали 40 мкг) была проведена биопсия подвздошной кости. Образцы были проанализированы с использованием двухмерной гистоморфометрии и трехмерной микрокомпьютерной томографии. При проведении двухмерной гистоморфометрии наблюдалось достоверное увеличение объема трабекулярной кости при лечении терипарадидол на 14 % и уменьшение этого показателя в группе плацебо на 24 %, а также уменьшение объема костного мозга в группах, получавших терипаратид по сравнению с группой плацебо. В группах, получавших терипаратид, отмечалось также недостоверное утолщение костных трабекул по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших терипаратид, не было выявлено признаков остеомаляции или остеосклероза. При трехмерной компьютерной томографии терипаратид достоверно уменьшал структурный моделирующий индекс трабекулярной кости, увеличивал плотность соединения и толщину трабекул. Эти результаты могут свидетельствовать об улучшении биомеханической прочности костной ткани и соответственно уменьшении риска переломов.
В течение 18 месяцев после завершения лечения терипаратидом 77 % пациенток из включенных в исследование Neer оставались под наблюдением исследовательской группы. Пациенткам могла быть назначена дополнительная терапия остеопороза по усмотрению лечащего врача. При анализе частоты новых переломов костей после 18-месячного периода наблюдения оказалось, что вне зависимости от получаемой в этот период антиостеопоретической терапии или ее отсутствия у женщин, лечившихся ранее терипаратидом, достоверно реже возникали новые как вертебральные, так и внепозвоночные переломы.
Результаты ряда доказательных исследований последовательной терапии терипаратидом и алендронатом определили предпосылки возможности комбинированного лечения терипаратидом и бисфосфонатами. Предполагалось, что бисфосфонаты, уменьшая костную резорбцию, позволят достичь лучшего увеличения МПК. Однако комбинированное лечение терипаратидом и алендронатом одновременно оказалось менее эффективным, чем лечение только терипаратидом. Это было показано в РКИ с участием 238 женщин в постменопаузе, сходный эффект был получен в РКИ 83 мужчин старшего возраста.
Характеристика
Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК).
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при п/к введении. Абсолютная биодоступность – 95 %. Объем распределения – 1,7 л/кг. Tсmax – 30 мин после п/к введения 20 мкг препарата, Cmax превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормальной концентрации паратгормона, с последующим ее снижением до неопределяемых величин в течение 3 ч. T1/2 – 1 ч. Метаболизируется в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующим выведением через почки.